Antidepressivos: um breve resumo.

 O que é a depressão?

O diagnóstico clínico da depressão, apesar de muito complexo, geralmente é dado por um estado de humor deprimido, preocupação pessimista, diminuição do interesse pelas atividades normais, alentecimento e falta de concentração, insônia ou aumento do sono, perda ou ganho significativo de peso devido à alteração dos padrões alimentares e de atividade, agitação ou atraso psicomotor, sentimento de culpa e inutilidade, diminuição da energia e da libido e ideias suicidas, por pelo menos duas semanas.

Sintomas de ansiedade comumente estão associados à depressão e é feito o tratamento farmacológico quando os sintomas interferem de maneira significativa no cotidiano.

É uma doença subnotificada e subtratada; e pode ser classificada de acordo com a origem: reacional, quando motivada por estímulos externos e normalmente é passageiro; e endógena, quando alterações nos níveis de neurotransmissores responsáveis pelo humor estão alterados. A depressão também pode ser desencadeada pelo uso de fármacos e/ou outras comorbidades.

Hipóteses de surgimento da depressão

Existem algumas hipóteses que podem explicar o surgimento do estado depressivo e elas se complementam:

1. Hipótese monoaminérgica: tem-se que a depressão é causada por redução dos níveis de serotonina e/ou noradrenalina.

2. Hipótese dos receptores: quando há superexpressão e hipersensibilização de auto receptores pré-sinápticos e consequentemente a resposta a ativação exacerbada desses receptores gera o efeito de redução da quantidade de neurotransmissor liberado na fenda pré sináptica. Essa hipótese explica a demora do início de ação de antidepressivos, pois a infra regulação desses receptores que estão exacerbados pelos fármacos demora dias para acontecer.

3. Neuroplasticidade: essa hipótese corrobora a anterior, pois explica como acontece a superexpressão desses receptores no estado depressivo. Neuroplasticidade pode ser entendida como o processo de adaptação do cérebro: quando ele se adapta e compensa estímulos em outras regiões do cérebro. Esses estímulos podem ser toxinas, radiação, fármacos e outros que levam a citotoxicidade e consequente morte neuronal. Essa situação vai fazer o cérebro compensar aumentando a atividade neuronal em outra área, como por exemplo a superexpressão de receptores.

Como os neurotransmissores serotonina e noradrenalina atuam:

O estado de humor é basicamente controlado por três neurotransmissores: serotonina, adrenalina e noradrenalina. Quando esses neurotransmissores estão alterados para mais ou para menos, tem-se os distúrbios de humor que podem se tornar incapacitantes.

No caso da depressão, esses neurotransmissores encontram-se em menor quantidade do que o necessário para gerar uma boa sinalização e manter o bom funcionamento dos neurônios; então a maioria dos fármacos antidepressivos irão atuar de maneira a aumentar a concentração disponível desses neurotransmissores de modo que a sinalização seja feita de maneira adequada: modulação do humor, ciclo do sono-vigília, motivação e recompensa, processos cognitivos, percepção de dor e função neuroendócrina.

Mas antes de entender como cada classe de fármacos antidepressivos atua, é necessário compreender como o ligante endógeno (serotonina e noradrenalina) funciona fisiologicamente. O precursor da serotonina é o aminoácido triptofano, ao entrar no neurônio, ele será convertido pela enzima triptofano hidroxilase em 5-hidroxitriptofano, e esse, por sua vez, será convertido em serotonina pela L-aminoácido aromático descarboxilase. A serotonina será transportada para vesículas pelo TVMA (transportador vesicular de monoaminas) e ficará armazenada até receber o sinal químico de entrada de Ca++ no neurônio. Ao receber esse sinal, a vesícula se fundirá liberando as moléculas de serotonina para o espaço extracelular, onde poderá desencadear a ação desejada.

Na fenda pré-sináptica, a serotonina vai poder seguir 3 caminhos distintos:

1. Atuar nos auto receptores adrenérgicos pré-sinápticos: isso acontece quando os níveis de serotonina atingem os níveis terapêuticos e é necessário a regulação da concentração. A serotonina, ao ligar-se com os auto receptores, irá ativá-los. Estes por sua vez vão inibir a liberação de mais serotonina; ou seja, eles atuam como autorreguladores do neurotransmissor ao enviar um feedback negativo. O receptor ativado acoplado a proteína Gi, vai inibir a adenilato ciclase, diminui a formação de AMPc que é o responsável pela abertura dos canais de cálcio e, consequentemente, não haverá o sinal químico para abertura das vesículas e liberação da serotonina.

2. Atuar nos receptores pós-sinápticos, o que vai gerar a sinalização e efeitos esperados do neurotransmissor.

3. Voltar ao neurônio pré-sináptico para ser recapturado: 5TH vai passar pelo transportador seletivo de monoamina ou proteína de recaptação em um simporte com Na+ e entrará novamente no neurônio, ou seja, vai haver uma reciclagem da serotonina. No citosol, essa 5TH recaptada poderá voltar para as vesículas de armazenamento ou ser degradada pelo sistema de enzimas mitocondriais MAO (monoamina oxidases) que é um potente metabolizador de monoaminas.

Em situações normais, os três caminhos acontecem de forma equilibrada, ou seja, o tônus serotoninérgico ou adrenérgico é mantido por um equilíbrio dinâmico entre a liberação e a recaptação do neurotransmissor. Há estimulação dos neurônios pós-sinápticos pela serotonina que ativam os receptores. Há a recaptação da serotonina para viabilizar novos impulsos nervosos e também há a estimulação dos auto receptores pré-sinápticos pela serotonina para enviar o sinal de que não precisa liberá-los mais que o necessário.

Porém, quando o quadro depressivo é instalado, todos esses caminhos são afetados:

A serotonina está em baixos níveis, o que significa que vai chegar pouco 5HT nos neurônios pós-sinápticos e consequentemente a sinalização vai ser fraca e os efeitos de estabilização do humor não serão desencadeados.

E ainda, a serotonina, já em baixa quantidade, que chega aos autorreceptores, irá ativá-los e enviar o sinal de que não precisa mais liberar serotonina, diminuindo ainda mais os níveis da serotonina já baixa (feedback negativo).

Enquanto isso acontece, também está acontecendo a recaptação da serotonina pela enzima da recaptação, reduzindo ainda mais a concentração da 5HT na fenda sináptica.

Então os fármacos antidepressivos irão atuar de modo a impedir esses mecanismos que diminuem a concentração de serotonina na fenda, para que a sinalização seja feita de forma terapêutica.

Agora que você entendeu como se dá o surgimento da depressão e como a neurotransmissão normal acontece, você vai poder entender como e onde os fármacos antidepressivos atuam.

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS:

Esses fármacos vão atuar na proteína de recaptação, impedindo que a serotonina e noradrenalina sejam recicladas para o citosol e assim, os neurotransmissores persistem na fenda sináptica, em concentrações mais altas e por mais tempo, possibilitando maior ação dos neurotransmissores nos receptores pós-sinápticos.

Apesar de serem potentes antidepressivos, esses fármacos são conhecidos pela falta de seletividade e especificidade, pois além de atuar na fibra da serotonina e da noradrenalina, também atuam em receptorespós-sinápticos histaminérgicos, dopamínicos e muscarínicos, o que causa uma gama de efeitos adversos característicos da estimulação desses receptores.

É importante citar que a ação nesses outros receptores é rápida, enquanto a ação nos alvos terapêuticos é mais lenta, o que explica porque os efeitos adversos aparecem primeiro que o efeito terapêutico.

O ADT com amina secundária (nortriptilina) terá afinidade preferencialmente pelo sistema da noradrenalina, enquanto o ADT com amina terciária (armitriptilina), se ligará preferencialmente ao sistema da serotonina; estes últimos, então, têm um efeito antidepressivo mais proeminente. Exemplo: amitriptilina, nortriptilina, prometazina, imipramina.

Também são utilizados para distúrbios da dor em uma dose menor.

Como todo fármaco que atua no sistema nervoso central, tem uma alta lipofilicidade e boa absorção oral. se ligam a proteínas plasmáticas e sofrem metabolismo primariamente hepático. Muitos ADTs apresentam farmacocinética linear, isto é, mudanças na dose levam a alteração proporcional no nível plasmático

Efeitos adversos: cardiotoxicidade, sonolência, sedação, fadiga, tontura, xerostomia, visão turva, hipotensão postural, taquicardia, disfunção erétil, tremores e principalmente risco de letalidade em alta dosagem.

Como o perfil de efeitos adversos é muito grande, essa classe de medicamentos é recomendada apenas em casos mais graves e quando não responde a outros medicamentos. Podendo ainda haver intoxicação por superdosagem, cujos sintomas incluem confusão, convulsões, sonolência grave, alteração na frequência cardíaca, alucinações, cansaço, fraqueza intensa e vômitos. Pode ser revertido com lavagem gastrica e/ou administração de carvão ativado

INIBIDORES DA MAO

Esses inibem a ação da enzima que metaboliza e inativa os neurotransmissores, consequentemente favorece o armazenamento da serotonina e noradrenalina nas vesículas, prontos para serem liberados novamente e voltar para a fenda sináptica.

Existem 2 subtipos da MAO e eles diferem-se entre si quanto a seletividade: MAO-B oxida preferencialmente dopamina e MAO-A oxida serotonina, noradrenalina e dopamina. Então, quando os fármacos bloqueiam a ação dessas enzimas, menos monoaminas são degradadas, aumentando a concentração disponível delas. Por serem mais seletivos que os ADT, apresentam maior segurança quanto a letalidade em superdosagem.

O perfil dos efeitos adversos é menor em comparação aos antidepressivos tricíclicos, mas tem-se um efeito adverso característico dos inibidores da monoaminoxidase, chamado de efeito queijo: essa enzima também é responsável pela degradação da tiramina, um aminoácido presente em derivados do leite, carne, enlatados e vinhos. Quando se faz uso desses fármacos, haverá um deslocamento da metabolização da tiramina, causando uma intoxicação por excesso de tiramina não metabolizada; cujos sintomas são hipertensão, dor de cabeça e desorientação. Entretanto, a moclobemida apresenta menor perfil de sintomas decorrentes do efeito queijo. Mas deve-se orientar o paciente que faz uso de qualquer IMAO sobre a ingestão de alimentos ricos em tiramina.

Pode-se classificar esses inibidores em reversíveis (moclobemida) e irreversíveis (selegilina e clorgilina).

Os IMAO potencializam os efeitos dos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina, pois inibem o metabolismo da serotonina e isso pode desencadear a síndrome serotoninérgica.

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA

Esses por sua vez, tem o mesmo mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos, que é o bloqueio da recaptação, porém apresenta maior seletividade para a serotonina e consequentemente, tem um melhor perfil de efeitos adversos, sendo a primeira linha para o tratamento da depressão leve a moderada.

São utilizados para depressão leve à moderada, síndrome do pânico, transtorno de estresse pós-traumático, ansiedade e depressão associada à ansiedade. Não possuem efeito cardiotóxico e por isso já tem uma melhor indicação para pacientes com comorbidades cardiovasculares. Entretanto, o efeito antidepressivo não é o mesmo que os ADT, visto que inibe a recaptação de apenas um dos neurotransmissores envolvidos na sinalização do estado de humor.

Com relação aos efeitos adversos podem-se destacar: náuseas, vômitos, disfunção sexual, cefaleia, perda de peso, inquietude, agitação. Mas também a superdosagem não é letal, apesar do aumento da dose diminuir a seletividade, assim se caracteriza por um índice terapêutico maior.

Em baixas doses bloqueiam os transportadores de 5HT, mas em doses mais altas podem perder a seletividade e bloquear também os transportadores de noradrenalina.

Exemplo: sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina.

A fluoxetina apresenta como efeito adverso o efeito sacietógeno e por isso causa perda de peso em alguns pacientes. É importante dar atenção a esse medicamento para que as pessoas não o utilizem para fins inadequados.

INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA.

Essa classe de fármacos é caracterizada pela relação dose-dependência: em baixas doses conseguem inibir apenas a recaptação de serotonina e em doses maiores inibe também a recaptação da noradrenalina, aumentando seu índice terapêutico de acordo com a dosagem utilizada e é isso o que os diferencia principalmente dos antidepressivos tríciclícos, além de que seus representantes exibem uma maior seletividade, não se ligando com receptores pós-sinápticos histamínicos nem colinérgicos, o que melhora o perfil de efeitos adversos, desse modo, os IRSN tendem a ser preferidos aos ADT no tratamento do transtorno de depressão maior e das síndromes de dor.

A venlafaxina é o principal fármaco desta classe, cuja amplitude de atuação é grande (desde fobia social à generalizada, bastando ajustar a dose). Ela tem metabólito ativo e os dois não apresentam afinidade por receptores adrenérgicos, histamínicos e não inibem a MAO. Dentre todos os antidepressivos, a venlafaxina é o que apresenta menor taxa de ligação à proteínas plasmáticas. Tanto a venlafaxina quanto a duloxetina têm formulaçoes que as permite serem administradas uma vez ao dia mesmo com a meia vida entre 8 e 12h.

Mas também tem-se desvenlafaxina, duloxetina, levomilnaciprana e milnaciprana. Durante a utilização desses fármacos deve-se ter cuidado com as insuficiências renal e hepática, pois a única via de eliminação deles é os rins e apresenta extenso metabolismo hepático.

Do mesmo modo, o cuidado com a síndrome serotoninérgica causada pela maior disponilidade de serotonina e noradrenalina tanto pela superdosagem tanto pela associação com fármacos adrenérgicos (efeito aditivo), deve ser dobrado.

Outros fármacos que atuam como antidepressivos (antidepressivos atípicos):

Bupropiona:

É classificada como atípica porque se sabe que não se trata dos mecanismos clássicos dos antidepressivos anteriores, mas tem sua eficácia bem comparada e igualável a esses medicamentos. Ela não afeta o sistema da serotonina e nem receptores pós-sinápticos, mas está relacionada com a dupla inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina, com mais afinidade para a dopamina.

Assim, aumenta a liberação de noradrenalina e dopamina nas fendas sinápticas. É mais utilizada para casos moderados ou quando o paciente entrou em recidiva depois de apresentar bons resultados com outros antidepressivos e para o tratamento de pessoas viciadas em nicotina, pois a bupropriona diminui a necessidade de buscar a nicotina estimulante colinérgico.

Os efeitos adversos são toleráveis, pois não interagem com receptores histamínicos e colinérgicos: cefaléia, perda de peso, insônia e são contraindicados em casos de hipertensão. Não inibe a monoaminoxidase e tem pouca afinidade pelo sistema serotonérgico.

O metabólito ativo hidroxibupropiona pode contribuir para os efeitos terapêuticos da bupropiona

Trazodona: Inibe a recaptação da serotonina pelo bloqueio dos transportadores e bloqueia os receptores 5HT2 e alfa-1-adrenérgicos. Também é um antagonista histaminérgico, caracterizando-o pela ação hipnótica e indutor do sono fisiológico, sendo esse, o seu maior efeito colateral. Sua indicação inclui transtornos depressivos leves a moderados.

Os demais efeitos adversos incluem visão borrada, náuseas, cefaléia, tonturas, xerostomia e sonolência (sendo melhor a administração pela noite).

Mirtazapina:

É um antagonista dos auto receptores e hetero-receptores alfa-2-adrenérgico: ao bloquear a ação dos neurotransmissores no receptor, diminui o feedback negativo dos mesmos e consequentemente os neurotransmissores não serão inibidos, favorecendo sua ação na fenda sináptica e nos receptores pós-sinápticos, aumentando a sinalização e o efeito esperado.

Também é antagonista histaminérgico H1 e por isso promove sedação e é utilizado no tratamento da insônia. Quanto aos receptores alfa-1-adrenergico, os muscarínicos e os dopaminérgicos, esse fármaco apresenta baixa afinidade, dessa maneira, os efeitos adversos causados pela ativação desses receptores são bem tolerados, mas aqueles que são relatados

incluem: sedação excessiva, ganho de peso, constipação intestinal e dispnéia, dependendo da dose utilizada.

Pode haver intoxicação pelo excesso de dosagem, cujo sintomas são sedação excessiva, comprometimento da memória, taquicardia, tonturas e desorientação.

Tianeptina:

Essa é caracterizada por um efeito diferenciado dos fármacos citados anteriormente. Ela atua na neuroplasticidade, diminuindo o estresse oxidativo e as alterações patológicas causadas pelo estresse nesse sistema; e consequentemente a adaptação do cérebro em outras regiões e na modulação dos receptores de dopamina. Além disso, também aumenta a captação de serotonina sem atividade significativa nos receptores ou transportadores de monoaminas. É efetiva no tratamento clínico de depressão severam em adultos e idosos e durante a abstinência alcóolica, bem como possui efeitos ansiolíticos sem efeitos colaterais comuns a maioria dos antidepressivos. É um fármaco que também pode ser utilizado para tratamento de desordens do pânico e melhoria da memória.

Os efeitos adversos incluem perda de peso, pesadelos noturnos, dores musculares e lombares.

Hypericum perforatum

É um fitoterápico utilizado para estados depressivos leves a moderados, sem tendência suicida, geralmente utilizado no início do tratamento. A hiperforina é o principal princípio ativo responsável pela atividade antidepressiva. Tem um perfil de efeitos adversos mais toleráveis, mas que incluem sintomas gastrointestinais, tontura, confusão, cansaço, sedação. Um potencial efeito adverso sério é a fotossensibilidade, mas ocorre com menos frequência

Observações:

· É importante a atenção à síndrome serotoninérgica ao associar antidepressivos, pois a exacerbação de serotonina no organismo causada pelo efeito aditivo entre os fármacos também é prejudicial e causa sintomas como agitação, irritabilidade e insônia. · É necessário comunicar ao paciente sobre os efeitos causados pela interrupção abrupta do tratamento, pois os fármacos antidepressivos causam dessensibilização dos receptores e a interrupção de forma não gradual pode trazer sintomas indesejados, devido à ação fisiológica diminuída dos receptores serotoninérgicos e adrenérgicos.

· Comumente acontece uma piora terapêutica antes do real efeito farmacológico terapêutico, que pode surgir em 3 a 4 semanas, mas pode variar de paciente para paciente e além disso, soma-se o aparecimento precoce dos efeitos adversos, por isso deve-se sempre informar ao paciente a respeito da persistência no tratamento.

· O metabolismo da maioria dos antidepressivos é mediado por CYP hepática, então deve-se atentar à função hepática dos pacientes.

· A possibilidade de interações medicamentosas deve ser um fator significativo ao considerar a escolha dos agentes farmacológicos.

· A maioria apresenta boa absorção oral, boa lipofilicidade.

· Outros fármacos que podem induzir a síndrome serotoninérgica incluem anfetaminas substituídas como a metilenodioximetanfetamina (ecstasy), que libera serotonina diretamente dos terminais nervosos. O tratamento primário é a suspensão de todos os fármacos serotoninérgicos, a administração de antagonistas não seletivos de serotonina e medidas de suporte.

· Como os IMAO atualmente disponíveis ligam-se de maneira irreversível a MAO e bloqueiam o metabolismo enzimático de neurotransmissores monoaminérgicos, os ISRS não devem ser iniciados pelo menos até 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO; isso possibilita a síntese de MAO nova

· Os ADT podem potencializar as ações das aminas simpatomiméticas e não devem ser usados concomitantemente com IMAO ou em um período de 14 dias após a suspensão dos IMAO. · Deve-se ainda, considerar os fatores externos que levam ao surgimento da depressão, pois o estado depressivo não é desencadeado somente por questões de neurotransmissores, mas também estados emocionais intensos como luto, por exemplo. Além disso, a taxa de sucesso terapêutico apenas com medicamentalização é baixa: quanto mais humanizado for o tratamento, maior o sucesso (apoio psicológico, reinserção social, diálogo, rede de apoio).